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今天说一下出海最成功的创新药企业百济神州，也是高瓴的重仓股之一。这家公司的目标很明确，就是要成为真正的跨国创新药企，虽然成立的时间只有10多年，但目前不仅建立了庞大的研发和销售团队，连临床研究和商业化生产的团队也是自建的。

公司临床前研究团队超过 800 人，临床前研究项目超过 50 个，其中约一半有潜力成为同类首创或同类最佳项目。

销售人员从 2020年 9 月底的 1567 人快速增至 2021 年末 3383 人，销售人数位居国内头部。

公司全球临床开发团队超过 2100 人，超过1,000 人在中国，同时在美国、欧洲和澳大利亚都有临床团队布局。从临床研发覆盖面上看，公司在超过 60 个国家和地区，执行临床试验项目数过百，总入组受试者超过16,000 人（其中海外入组近半数）。

目前已在苏州和广州建立了生产基地，苏州生产设施年产能约1 亿粒片剂和胶囊，同时正在苏州新建一座小分子制造工厂，建成后年产能可达 6 亿剂固体口服制剂。在广州也建成了生物制剂生产设施，一期工厂和二期工厂产能达 24,000 升，三期工厂建成后，总产能将达到 64000 升。

同时，公司还在美国新泽西州霍普韦尔建设商业化生物制剂生产、临床研发中心及药物警戒创新基地。此外，公司也与国际知名 CDMO 达成合作协议负责产品的商业化生产（Catalent 在美国生产百悦泽，BI 在上海生产百泽安）。

总之就是摊子铺的非常大，所以每年的费用支出也就非常多了。目前已经上市的主要是两个大单品：泽布替尼和替雷利珠单抗。

一、泽布替尼（百悦泽）正在快速放量

据刚刚发布的业绩预告，2022年泽布替尼全球销售额总计38.29亿元（而2021年全球销售额总计14.06亿元）。2022年泽布替尼在美国的销售额为26.44亿元，（而2021年美国市场销售额总计7.46亿元），在美国销售的持续增长主要得益于在套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）和边缘区淋巴瘤（MZL）市场的持续渗透。在中国，泽布替尼2022年销售额为10.15亿元，而2021年中国市场销售额为6.52亿元。

可以看到，在竞争最激烈的美国市场，泽布替尼取得了非常漂亮的销售数据，2022年同比大幅增长。

2022 年前三季度，根据艾伯维财报数据，伊布替尼美国收入下滑超过 23%，全球市场下滑 17.4%。而同期，泽布替尼在美国的同比增长是 221%。

我们看一下全球市场 BTK 抑制剂的销售额（亿美元） 

而在2023年1月，美国FDA批准泽布替尼一线CLL（Chronic lymphocytic leukemia，慢性淋巴细胞白血病）/SLL（Small lymphocytic lymphoma，小淋巴细胞淋巴瘤）成人患者治疗，这两个是BTK靶点药物在血液瘤市场最重要的适应症，大适应症获批将加速泽布替尼在全球的放量速度。

二、替雷利珠单抗拓展适应症

替雷利珠单抗迅速获批了多项适应症，尽管其是国内第 6 款上市的 PD-1 产品，处于后发位置，但目前已在中国获批十项适应症，其中九项适应症已纳入国家医保目录（2022年）。同时有一项联合化疗适应症在上市申请中。 

海外拓展方面，2021 年 9 月，美国 FDA 受理替雷利珠单抗用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性 ESCC 患者。

三、未来研发方向

1、克服 BTKi 耐药性

尽管靶向 BTK 的小分子抑制剂已在多种血液瘤中广泛应用，但 Cys481 结合位点突变引起的药物耐药性问题仍未有效解决，临床上 BTKi 耐药的病人仍面临“无药可医”的困境。基于PROTAC 的 BTK 蛋白降解剂能够靶向降解 C481S 突变的 BTK 蛋白，有望克服该突变带来的对 BTKi 的耐药。

蛋白降解靶向嵌合体技术（PROTAC）巧妙运用泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解机制，调节细胞内蛋白水平与功能，并于2004 年获得诺贝尔化学奖。从分子结构看，PROTAC 由三部分构成：靶向目标蛋白的配体、E3 泛素连接酶配体和连接器。

CDAC 是百济神州基于 PROTAC 技术开发的新平台。百济神州的 BTK-CDAC 分子 BGB-16673 已经于 2021 年 10 月进入临床，是国内第二个进入临床阶段的 BTK-PROTAC。同时，BGB-16673 已于 2022 年 6 月获 FDA 批准进入临床 I 期。

2、TIGIT抑制剂

欧司珀利单抗（BGB-A1217）是公司自主研发的人源化IgG1单克隆抗体，具有完整的Fc功能。

2021年6月17日公司宣布，欧司珀利单抗针对非小细胞肺癌的全球3期临床试验完成首例患者给药，成为全球第3款国内第1款进入3期临床的TIGIT单抗。截至2022三季报，欧司珀利单抗已在全球超过25个国家和地区入组超过1,500例受试者，包括两项分别针对一线PD-L1高表达非小细胞肺癌患者和初治局部进展无法切除的非小细胞肺癌患者的全球临床三期试验；五项正在进行的临床二期试验，其中四项为全球临床二期试验，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌等适应症。

此外，公司已经启动了BGB-11417（BCL-2抑制剂）用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的二期临床试验的患者给药以及用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的单臂、中国二期临床试验的患者给药。BGB-11417的全球临床开发项目已在超过10个国家和地区入组超过300例受试者。2023H2公司有望启动BGB-11417联合泽布替尼治疗一线CLL的全球关键临床。 

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